On compte encore les semaines jusqu’au mois d’Avril avant de découvrir Scream 4. Dans cet épisode, on découvre que Sidney Prescott , est devenue auteur d’un guide d’aide personnelle, retourne à Woodsboro pour terminer la promotion de son livre. Elle n’y était jamais retournée depuis l’enterrement de son père Neil. Elle y reprend ainsi contact avec le Shérif Dewey Riley (David Arquette) et Gale Weathers (Courteney Cox), qui sont désormais mariés, ainsi qu’avec sa cousine Jill et sa tante Kate . Malheureusement pour elle, son retour coïncide avec l’anniversaire du premier meurtre de la ville et la réapparition du célèbre tueur au masque de fantôme plus violent que jamais. Woodsboro redevient ainsi le théâtre d’une série de meurtres sanglants et fait grimper le niveau de danger pour les habitants de la petite communauté.
Au casting, on retrouvera les acteurs Hayden Panettiere et Rory Culkin signent en mai 2010. Ashley Greene allait jouer le rôle de la cousine de Sidney Prescott, nommée Jill, mais ce rôle sera finalement donné à l’actrice Emma Roberts. Marley Shelton s’ajoute au casting et jouera Judy Hicks à la place de Lake Bell une policière qui a connu Sidney au lycée. Hayden Panettiere jouera Kirby, la meilleure amie de Jill. Rory Culkin joue le rôle de Charlie, un garçon qui s’intéresse à Jill. Nico Tortorella a annoncé via Twitter qu’il fera partie du casting de ce film .
L’acteur Adam Brody jouera le rôle d’un détective qui a grandi avec la série télévisée Les Experts. L’acteur Erik Knudsen interprétera un personnage similaire a celui joué par Jamie Kennedy dans les précédents épisode, en conservant la touche humoristique de son prédécesseur. Le USA Today, annonça le 25 août 2010, que les actrices Anna Paquin (True Blood) et Kristen Bell (Veronica Mars) feront une courte apparition dans le film. Shenae Grimes (90210) et Lucy Hale(Pretty Little Liars) ont de petits rôle dans le film, ainsi que Brittany Robertson (Life Unexpected) et Aimee Teegarden (Friday Night Lights).